Derive de l'acide epoxysuccinamique

专利摘要:

公开号:WO1992006090A1
申请号:PCT/JP1991/001288
申请日:1991-09-27
公开日:1992-04-16
发明作者:Mitsuo Murata；Shigeyuki Sumiya；Chihiro Yokoo；Katsuo Hatayama
申请人:Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.；
IPC主号:C07D405-00

专利说明:
[0001] 明 細 書 エポキ シス ク シナム酸誘導体 〔技術分野〕
[0002] 本発明は、 医薬と して有用なエポキシス ク シナム酸誘 導体に関 し、 更に詳し く は、 カテブシ ン Bを特異的に阻 害するエポキシス ク シナム酸誘導体およびその製造中間 体に関する。
[0003] 〔背景技術〕
[0004] システィ ンプロ テアーゼに属する カ ルシウム依存性中 性プロテアーゼ （ C A N P ) 、 カテブシ ン B、 カテブシ ン Lな どは、 難病である筋ジス ト ロ フ ィ ー症やジス夕一 ゾし ミ オパチ一な どの筋崩壊疾患において筋構造蛋白の分 解に関与している と言われている。
[0005] 従来、 数種のチオールプロテア一ゼの活性を阻害する 化合物 と して、 N— ( L — 3 — ト ラ ンス 一 カ ル ボキ シォ キ シラ ン 一 2 — カ ルボニル） 一 L 一 口 イ シブレア グマチ ン [ァ グ リ カ ル.チ ユ アノレ ア ン ド ノくィ ォ ロ ジカ ル ケ ミ ス ト リ ー （A g r i c . B i o l . Ch em. ) , 第 4 2 巻， 第 5 2 3 〜 5 2 8 頁 （ 1 9 7 8 年） ] 、 エポキシコハ ク酸ジぺプ 夕 イ ド誘導体 （英国特許第 2 ， 0 4 6 ， 7 3 0 号） な ど い く つかのエポキシコハ ク酸誘導体が知 られている。 し か し、 現在までに当該システィ ンプロテアーゼの一種の みを特異的に阻害する よ う なエポキシコハク酸誘導体は 知られていない。
[0006] 〔発明の開示〕
[0007] 本発明者らはエポキシ環を有する化合物について鋭意 検討した結果、 公知化合物とは異な り、 特異的にカテブ シ ン Bを阻害する化合物を見出 し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 式 I
[0008] R ^!
[0009]
[0010] (式中、 R ¹ は炭素原子数 1 〜 1 0 のアルキル基、 フ ェニル基またはベンジル基を示す。 ） で表わされるェポ キシス ク シナム酸誘導体およびその薬学的に許容でき る 塩である。
[0011] 更に他の本発明は、 式 I の化合物の製造中間体である 式 It
[0012]
[0013] (式中、 R ¹ は前記と同意義、 R ² はカルボキシル基 の保護基を示す。 .） で表わされるエポキシス ク シナム酸 誘導体である。
[0014] 本発明において、 炭素原子数 1 〜 1 0 のアルキル基 と は直鎖状、 分技鎖状又は環状のアルキル基であ り、 た と えばメ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 n — ブチル 基、 n —ペ ンチル基、 イ ソ プロ ピル基、 イ ソ プチル基、 t — ブチル基、 シ ク ロへキシル基な どで、 好ま し く は n 一 プロ ピル基、 n —ペンチル基な どがあげられる。 ま た、 カ ルボキ シル基の保護基とはべプチ ド合成化学の分野で 通常用い られる カ ルボキシル基の保護基を意味 し、 た と えばベ ン ジル基、 ノ ラ メ 卜キシベ ン ジル基、 ノ、。ラニ ト ロ ベ ン ジル基、 t —ブチル基、 ベンツ ヒ ド リ ル基、 ト リ メ チル シ リ ル基、 メ チル基、 ェチル基な どである。
[0015] 本発明において薬学的に許容される塩とは、 た とえば ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム、 マ グネ シウ ム、 ア ンモニゥ ムな どを含む無機塩基 との塩、 ト リ ェチルァ ミ ン、 シ ク ロへ キ シルァ ミ ン、 アルギニ ン、 リ ジ ンな どの有機塩基や塩 基性ア ミ ノ 酸との塩、 硫酸、 塩酸、 燐酸な どの鉱酸との 塩、 ま たは酢酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マ レ イ ン 酸、 グルタ ミ ン酸、 ァスパラ ギ ン酸な どの有機酸や酸性 ア ミ ノ 酸 との塩が挙げ られる。
[0016] 本発明化合物は、 た とえば次の よ う な方法で製造する こ とができ る （式中、 R ¹ およ び R ² は前記 と同意義で あ り 、 R ³ は R ² と同一ま たは異な っ たカ ル ボキシル基 の保護基を示す。 ）
[0017] V
[0018] 工程（b)
[0019] R'NO
[0020] H
[0021] 工程 (d)
[0022]
[0023] 工程 a ： ケ ミ カ ル フ ァ ーマ シュ ーティ カ ル プルチ ン （ Chem. Pharm. Bu l l . ) ， 第 3 5 巻， 第 1 0 9 8〜 1 1 0 4 頁 （ 1 9 8 7 年） に記載の方法に準 じて製造す る こ とができ る、 式 Mで示されるエポキシコハ ク酸誘導 体を、 ク ロ 口 ホルム、 酢酸ェチル、 N , N— ジ メチルホ ルムア ミ ドな どの溶媒中、 式 IV"で示される ア ミ ン体 1 . 0〜 2 . 0 モル当量と反応させ、 式 Vで示さ れる化 合物を得る。
[0024] 工程 b ： 式 Vで示される化合物のカルボキシル基の保 護基を、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 N， N — ジ メ チルホ ルムア ミ ドな どの溶媒中、 パラ ジウム炭素、 ノくラ ジウ ム 黒な どの触媒を用いる接触還元法、 力 ク リ テ ィ ッ ク ト ラ ンス フ ァ ーハイ ドロ ゲネー シ ヨ ン （ C T H ) 法、 ま たは ト リ フルォロ酢酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 臭化水素酸、 塩 酸な どの酸 も し く は水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウ ム な どのアルカ リ を用いる加水分解法な ど、 ペプチ ド合成 化学の分野で通常用い られる方法、 条件に よ り 除去 し、 式 VIで示される化合物を得る。
[0025] 工程 c ： ィ ソ ロ イ シ ンおよ びプロ リ ン よ り 、 ペプチ ド 合成化学の分野における常法によ り 製造 した ジペプチ ド 誘導体 Wと式 VIで示される 化合物 1 . 0〜 2 . 0 モル当 量を、 ク ロ 口 ホルム、 酢酸ェチル、 N， N — ジ メ チルホ ルムア ミ ドな どの溶媒中、 N， N ' ー ジ シ ク ロへキ シル カ ルポジイ ミ ド、 N —ェチルー N ' — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩な どのカ ルボジィ ミ ド化合物を用いる方法、 混合酸無水物法、 酸ハライ ド 法、 酸ア ジ ド法、 活性エステル法などペプチ ド合成化学 の分野で通常用いられる方法、 条件を用いて縮合し、 式
[0026] IIで示される本発明化合物を得る。
[0027] 工程 d ： 式 ] [で示される化合物のカルボキシル基の保 護基を、 工程 b と同様な方法、 条件によ り除去し、 式 I で示される本発明化合物を得る。
[0028] なお、 式 IVで示されるア ミ ン体および式 Wで示される ジペプチ ド誘導体は、 塩酸、 硫酸、 p— トルエンスルホ ン酸な どとの塩を用いてもよ く 、 この場合には ト リ ェチ ルァ ミ ン、 N , N— ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 N— メ チルモルフ ォ リ ン、 ピ リ ジン等の塩基の存在下に反応 を行う こ とができ る。
[0029] このよ う に して得られた式 I の化合物は、 システィ ン プロテアーゼに属するパパイ ンおよび C A N Pをほ とん ど阻害せず、 カテブシ ン Bを特異的かつ強力に阻害した。 以下に試験例を示す。
[0030] 試験例
[0031] 下記の方法によ り、 パパイ ン、 C A N Pおよびカテブ シ ン Bに対する阻害活性を測定し、 その結果を第 1表に 示した。
[0032] 試験例 1 [パパイ ン阻害活性]
[0033] A.J.Barrett ら、 ザ ノくィォケ ミ カル ジャ ーナル ( Biochem. J.) , 第 2 0 1巻， 第 1 8 9頁 （ 1 9 8 2 年） の方法によ り測定した。 2 . 5 mM 2 — メ ルカプ トエタ ノ ール、 1 mM ェチ レ ン ジァ ミ ン四酢酸ナ ト リ ウム、 0 . 1 M リ ン酸ナ ト リ ゥムーカ リ ウ厶緩衝液 （ pH 6 . 8 ) 、 0 . 1 %ブ リ ッ ジ - 3 5 (ナカライテス ク製） 、 1 %ジメ チルスルホキシ ドおよび種々 濃度の被験薬を含む反応液 0 . 9 5 にパ パイ ン溶液 （シグマ社製） 2 5 〃 ^ を加え、 4 0 °Cで 3 分間プレイ ンキュベ一 卜 した後、 2 0 0 〃 IV [ベンジルォ キシカルボ二ルー L — フ ヱニルァラ二ルー L 一アルギニ ン 4 — メ チルクマ リ ール一 7 —ア ミ ド [ペプチ ド研究 所㈱製] 2 5 〃 ^ 加えて反応を開始し、 4 0 °Cで 1 0 分 間イ ンキュベー ト した後、 1 0 0 mMク ロ 口酢酸ナ ト リ ウ ムを含む 1 0 0 mM酢酸ナ ト リ ウム緩衝液 （ pH4 . 3 ) 1 を加えて反応を停止させた。 遊離した 7 —ア ミ ノ ー 4 — メ チルクマ リ ン の蛍光を島津蛍光光度計 R F — 5 0 0 0 を用いて励起波長 3 8 0 nm、 蛍光波長 4 4 0 nmで測定 した。 被験薬を加えないで同様に測定した値を用いて算 出 した阻害率よ り、 5 0 %阻害に必要な被験薬の濃度を 算出 し I C ₅。値と して示した。
[0034] 試験例 2 [ C A N P阻害活性]
[0035] S. Ishiura ら、 ザ ジャ ーナル ォブ バイ オケ ミ ス 1、 リ ー ( J. Biochem. ) , 第 8 4 巻 第 2 2 5 頁 （ 1 9 7 8 年） の方法によ り測定した。
[0036] 2 5 mM 2 — メ ルカプ トェタ ノ ル、 5 mlii塩化力ルシ ゥ厶、 0 . 1 Mグ リ セロ リ ン酸一塩酸緩衝液 （ ρΗ7· 5 ) 、 0 . 2 4 %アルカ リ 変性カゼイ ン、 1 %ジ メ チルスルホ キシ ドおよび種々 濃度の被験薬を含む反応液 0 . 4 5 ^ を 3 0 °Cで 5 分間プレイ ンキュペー ト した後、 5 〃 の 〃 C A N P (カルノ、。イ ン I 、 ナカライテスク製） 5 0 〃 ^ を加えて反応を開始し、 正確に 3 0 °Cで 2 0 分間イ ン キュペー ト した後、 1 0 % ト リ ク ロ口酢酸 0 . 5 m を加 えて反応を停止させた。 室温で 6 0 分間放置した後、 3 0 0 0 X gで 5 分間遠心分離し、 上清の 2 8 0 nmにお ける吸光度を測定した。 1 0 % ト リ ク ロ 口酢酸を〃 C A N Pを加える前に添加 して同様に測定したブラ ンク値を 差し引き、 残存活性を求めた。 被験薬を加えないで同様 に測定した値を用いて算出 した阻害率よ り 5 0 %阻害に 必要な被験薬の濃度を算出 し I C ₅。値と して示した。
[0037] 試験例 3 [カテブシ ン B阻害活性]
[0038] A. J. Barrett ら、 ザ バイオケ ミ カル ジャ ーナル ( Biochem. J. ) , 第 2 0 1 巻， 第 1 8 9 頁 （ 1 9 8 2 年） の方法によ り測定した。
[0039] 2 . 5 mM 2 — メ ルカプ トエタ ノ ール、 1 mM ェチ レ ン ジァ ミ ン四酢酸ナ ト リ ウム、 0 . 1 M リ ン酸ナ ト リ ゥム—カ リ ウム緩衝液 （ pH 6 . 0 ) 、 0 . 1 %ブリ ッ ジ - 3 5 (ナカ ライ テス ク製） 、 1 %ジメ チルスルホキシ ドおよび種々 濃度の被験薬を含む反応液 0 . 9 5 に 2 0 0 nMのカテブシ ン B溶液 （シグマ社製） 2 5 ^ を加 え、 4 0 °Cで 3 分間プレイ ンキュペー ト した後、 2 0 0 Mベン ジルォキシカルボニル _ L ー フ ヱニルァラニル 一 L —アルギニン 4 — メ チルクマ リ ール一 7 —ア ミ ド [ペプチ ド研究所㈱製] 2 5 / _g 加えて反応を開始した 4 0 °Cで 1 0 分間イ ンキュベー ト した後、 1 0 0 mMク ロ 口酢酸ナ ト リ ウムを含む 1 0 0 mM酢酸ナ ト リ ゥム緩衝液 ( pH 4 . 3 ) 1 を加えて反応を停止させた。 遊離した 7 — ア ミ ノ ー 4 — メ チルクマ リ ンの蛍光を島津蛍光光度 計 R F - 5 0 0 0 を用いて励起波長 3 8 0 nm、 蛍光波長 4 4 0 nmで測定 した。 被験薬を加えないで同様に測定し た値を用いて算出 した阻害率よ り、 5 0 %阻害に必要な 被験薬の濃度を算出 し I C _{5 fl}値と して示した。
[0040] 第 1 表 阻害活性値 〔 I C ₅。 （nM) 〕
[0041]
[0042] (注） 表中の被験薬は、 下記実施例で得られる化合物を 示す。
[0043] 〔発明を実施するた.めの最良の形態〕
[0044] 以下、 実施例によ り本発明を更に詳細に説明する。 実施例 1
[0045] ( a ) L — 卜 ラ ンス 一エポキシ コ ノヽ ク酸ベ ン ジル ' p 一二 ト ロ フ ヱニルエステル 2 . 0 g ( 5 . 8 mM) を酢酸 ェチル 1 3 に溶解 し、 氷冷撹拌下、 n —プロ ピルア ミ ン 4 1 3 mg ( 7 . 0 mM ) の酢酸ェチ几 2 溶液を滴下し た。 氷冷下 1 時間、 室温にて一夜撹拌した後、 酢酸ェチ ル 8 5 ^を加え、 1 規定ア ンモニア水、 水、 5 %塩酸水、 水、 飽和食塩水、 各 1 0 0 ^で順次洗った。 有機層を無 水硫酸マ グネ シウムで乾燥後、 濾過し、 減圧留去した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶離液 ； 酢酸ェチル ： n —へキサン = 1 ： 2 ) に付し、 L — 3 — ト ラ ンス 一 n — プロ ピルカ ルノ《モイ ルォキシラ ン一 2 — カルボ ン酸べン ジルエステル 1 . 0 8 gを得た。
[0046] N M R (DMSO-de) δ (ppra) ； ·
[0047] 0.83(3H, t, J=7.3Hz),
[0048] 1.43(3H, tq， J=7.3, 7.3Hz),
[0049] 3.05(2H, dt， J=5.4, 7.3Hz),
[0050] 3.63(1H, d, J=1.8Hz), 3.68(1H, d, J-l.8Hz),
[0051] 5.20C2H, s), 7.39(5H, s),
[0052] 8.39(1H， t, J=5.4Hz)
[0053] KBr
[0054] I R v cm" ¹ ；
[0055] max
[0056] 3284， 1749, 1661, 1568, 1346， 1282, 1233,
[0057] 1208, 898
[0058] ( b ) 1 0 %パラ ジウム炭素 2 O m を メ タ ノ ール 2 0 に懸濁 し、 L — 3-ト ラ ンス一 n —プロ ピルカ ルノくモイ ルォキシラ ン 一 2 —力 ルボン酸べン ジルエステル 8 5 1 mg ( 3 . 2 mM) を加えた。 水素気流下、 2 時間撹拌した 後、 パラ ジウ ム炭素を濾去し、 メ タ ノ ールで洗った。 濾 液および洗液を合わせ減圧留去し、 L — 3 — ト ラ ンス一 n — プロ ピルカ ノレ ノくモイ ルォキシラ ン ー 2 — カルボ ン酸 5 5 0 mgを得た。
[0059] N M R (DMSO-de δ (ppm) ；
[0060] 0.84(3H, t， J=7.3Hz),
[0061] 1.43C2H, tq, J=7.3, 7.3Hz)，
[0062] 3.06C2H, dt， J=5.4, 7.3Hz).
[0063] 3.46(1H， d， J=l.8Hz), 3.53(1H, d, J=l.8Hz),
[0064] 8.34(1H, t， J=5.4Hz)，
[0065] 12.50 〜 14.35(1H, broad)
[0066] KBr -1
[0067] I R v cm ；
[0068] max
[0069] 3318, 2964, 1768, 1651, 1582, 1455,
[0070] 1382， 1348, 1274, 1242， 1220， 1151,
[0071] 984, 894
[0072] ( c ) L 一 3 — ト ラ ン ス 一 n — プロ ビルノくモ イ ルォキ シ ラ ン 一 2 — 力 ルボ ン酸 5 0 0 mg ( 2 . 9 mM) 、 L ー ィ ソ ロ イ シ ル ー L — プロ リ ン ベ ン ジルエス テル塩酸塩 1 . 0 4 g ( 2. 9 mM) 、 N— ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ ド 3 6 5 mg ( 3 . 2 mM) および 1 — ェチル 一 3 _ ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力ノレポジイ ミ ド塩酸塩 6 0 9 mg ( 3 . 2 mM) を N , Ν— ジ メ チ ルホル ムア ミ ド 1 3 mlに 溶解 し、 氷冷攪拌下、 N — メ チルモルホ リ ン 2 9 3 mg ( 2 . 9 mM) の N， N — ジ メ チ ル ホルム ア ミ ド 2 m 1溶液 を滴下 した。 氷冷下 1 時間、 室温にて一夜攪拌 した後、 酢酸ェチ ル と ベ ン ゼ ン 4 ： 1 の混合溶液 1 5 0 m 1を加え、 5 %塩酸水、 水、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水、 各 1 5 0 mlで順次洗っ た。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 濾過し、 減圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶離液 ； 酢酸ェチル ： n —へキサ ン = 4 ： 1 ) に付し、 N— ( L — 3 — ト ラ ンス 一 n —プ 口 ピルカ ルノくモイ ルォキシラ ン一 2 —カルボニル） 一 L — イ ソ ロ イ シル一 L — プロ リ ンベン ジルエステル 8 3 0 mgを得た。
[0073] N M R (DMSO-de) δ (ppm)；
[0074] 0.72〜0.90(9H， in), 0.96H〜 1.22(1H, m),
[0075] 1.36〜 1.56(1H, m),
[0076] 1.42(2H, tq, J=7.3, 7.3Hz),
[0077] 1.65〜2.00(4H， m)， 2.10〜 2.28 (1H, m),
[0078] 2· 94〜3.12(2H, m)， 3.47(1H, d， J = l.8Hz),
[0079] 3.52〜3.85(2H， m)， 3.65(1H, d, J = l.8Hz),
[0080] 4.35〜4.49(2H, m), 5.12(2H, s)， 7.36C5H, s), 8.32(1H, t, J=5.7Hz), 8.75C1H, d, J=8.4Hz)
[0081] CHCls -1
[0082] I R v cm ；
[0083] max
[0084] 2969, 1742， 1685， 1645, 1520, 1447,
[0085] 1276, 1238, 1174, 898
[0086] M S (FAB) ； m/z ： 474(MH⁺)
[0087] ( d ) 1 0 %パラ ジウム炭素 2 0 mgをメ タ ノ ール 2 0 mlに懸濁 し、 N— ( L — 3 — ト ラ ンス一 n — プロ ピル力 ル ノくモイ ルォキシラ ン 一 2 — カ ルボニル） 一 L —ィ ソ ロ イ シル— L — プロ リ ンべン ジルエステル 6 9 0 mg ( 1 . 5 mM) を加えた。 水素気流下、 1 時間攪拌 した後、 パラ ジゥム炭素を濾去し、 メ タ ノ ールで洗った。 濾液および 洗液を合わせ減圧留去し、 N — ( L — 3 — ト ラ ン ス — n 一 プ ロ ピルカ ルノくモ イ ゾレオキ シ ラ ン 一 2 — カ ルボニル） 一 L — イ ソ 口 イ シル ー L 一プロ リ ン （化合物 I d ) 5 0
[0088] 0 mgを得た。
[0089] N M R (DMS0-d₆) δ (ppm)；
[0090] 0.84(6H, t, J=7.3Hz), 0.92(3H, d, J=6.8Hz),
[0091] 0.96〜 1.20(1H, m), 1.38〜 1.58 (1H, m),
[0092] 1.42(2H, tq， J=7.3, 7.3Hz),
[0093] 1.67〜2.01 (4H, ffl), 2.05-2.21 (1H, m),
[0094] 2.95〜3.14(2H， m), 3.48(1H, d, J = l.8Hz),
[0095] 3.50〜3.83(2H, m), 3.65(1H， d， J = l.8Hz),
[0096] 4.20〜 4.30(1H， m),
[0097] 4.42C1H, dd, J=8.5, 8.5Hz),
[0098] 8.32C1H, t， J=5.7Hz), 8.72(1H, d, J=8.5Hz),
[0099] 12.00— 13.20(1H. broad)
[0100] KBr -1
[0101] I R v cm ;
[0102] max
[0103] 3285, 2969, 1733, 1630, 1546, 1452,
[0104] 1324, 1228, 1193, 1049， 898 M S (FAB) ； m/z ： 384(MH⁺)
[0105] 実施例 1 a に開示 した操作および反応条件に準拠 して、 n —プ u ピルア ミ ンの代わ り にそれぞれェチルア ミ ン、 イ ソ プ ロ ピルァ ミ ン 、 t ー ブチ ルァ ミ ン、 イ ソ ブチ ルァ ミ ン、 n — ブチルァ ミ ン、 イ ソ ア ミ ルァ ミ ン、 n — ア ミ ルァ ミ ン、 n —へキシルァ ミ ン、 n —へプチルァ ミ ン、 ベン ジルア ミ ン、 ァニ リ ン またはサイ ク ロへキシルア ミ ンを用いて、 下記第 2表に示す化合物を得た。
[0106] 第 2表
[0107] R ' NO
[0108] II 化合物
[0109] R ¹ NMR (DMS0-d_B) δ (ppm) 1 R (cm ' ) 番 号
[0110] 1. 14(3H, t, J=7.3Ilz) (KBr) 3. 21-3. 38(2H, m) 3286 3. 51 (IH, d, J=l. 9Hz) 1748 3. 69(1H, d, J=l. 9Hz) 1656 5. 17 (IH, d， J=12. 1Hz) 1572
[0111] 2 a CH₃CH_Z- 5.26(111, d, J=12. 1Hz) 1384
[0112] 5. 90〜6. 15(1H, broad) 1340
[0113] 7. 37(5H, s) 1275
[0114] 1233
[0115] 1207
[0116] 894
[0117] 1. 12 (3H, d, J=6. 6Hz) (KBr) 1. 17(3H, d， J=6. 6Hz) 3286
[0118] 3.49(1H, d, J=l. 9Hz) 1749
[0119] 3. 67(1H, d, J=l. 9Hz) 1656
[0120] 3 a (CI1₃) ₂CH- 3. 93-4. 18 (IH. ni) 1561
[0121] 5. 17(1H, d. J=12. 1Hz) 1352
[0122] 5. 26 (IH. d, J=12. 1Hz) 1268
[0123] 5. 75〜5. 95(1H. broad) 1232
[0124] 7. 37 (5H, s) 1206
[0125] 898 表 (続き)
[0126]
[0127] Ll
[0128] 88riO/I6df/IDd 06090/26 OM 表（緣き：)
[0129] 0. 85 (3H, t, J=6.5Hz)
[0130] 1. 10~1.52(10H, m)
[0131] 3. 62(1H, d, J=l.8ilz) 1651
[0132] 3.67(1H d, J=L 8Hz) 1566 a C!I.-, (CI ) ,,- 5. 20(2H, s) 1469
[0133] 7.39(5H, s) 1378
[0134] 8. 38 (IH, t, J=5.4Hz) 1343
[0135] 1258
[0136] 1231
[0137] 1196
[0138] 982 gOO
[0139] 3. 71 (IH, 3288 (KBr)
[0140] 3.74(1H. d, J=l.8Hz) 1747
[0141] 4. 31 (2H, d, J=5. 8Hz) 1656
[0142] 5. 17(1H, d, J=12.4Hz) 1562 a PhCHz- 5. 24(1H, d, J=12.4Hz) 1456
[0143] 7. 17~7.50(1011, m) 1342
[0144] 8.93(111' t, J=5.8Hz) 1264
[0145] 1232
[0146] 1191
[0147] 902
[0148] 3. 83(1H, 3263 (KBr)
[0149] 3. 87 (IH, d, J=l. 8Hz) 3066
[0150] 5. 23 (2H, s) 1750 a Ph- 7.05-7. 16 (IH, m) 1669
[0151] 7.27~7.47(7H, ID) 1547
[0152] 7. 56-7.67 (2H. m) 1345
[0153] 10.48(1H, bs) 1234
[0154] 1207
[0155] 896 第 2表 （続き）
[0156]
[0157] 実施例 1 bに開示した操作および反応条件に準拠して、 第 2表の 2 a〜 l 3 aの化合物によ り、 それぞれ対応す る下記第 3表に示す化合物を得た。
[0158] 第 3表
[0159] CO_zH
[0160] O
[0161] R'NOC H
[0162]
[0163]
[0164] c sm
[0165] 88nO/l6df/JDd 06090/Z6 O
[0166] zz
[0167] 88∑I0/l6dr/IOd 06090/Z6 OAV 第 3表（続き）
[0168] 1 1 b PhCH₂
[0169] 3. 62 (1H, (1, J=L 8Hz) 3353 (KBr)
[0170] 3. 78(1H, d. J=l. 8Hz) 3270
[0171] 7. 02~7. 19 (1H, n) 1752
[0172] 7. 25-7. 3 (2H. m) 1731
[0173] 7. 55~7. 68 (2H, m) 1675
[0174] 1 2 b P - lQ.42( , bs) 1605
[0175] 13. 00-14. 00(1H, broad) 1551
[0176] 1446
[0177] 1216
[0178] 903
[0179] 1. 00~1. 90(10H, m) 3305 (KBr)
[0180] 3.41-3. 68(1H, m) 2937
[0181] 3. 45(111, d, J=1.9Hz) 1728
[0182] 3. 53(1H. d, J=l. 9Hz) 1636
[0183] 1 3 b 8. 29 (1H, d, J=7. 9Hz) 1576
[0184] 13, 15〜13. 75(111, broad) 1452
[0185] 1332
[0186] 1266
[0187] 1220
[0188] 1153
[0189] 993
[0190] 895
[0191] 実施例 1 C に開示 した操作および反応条件に準拠して、 第 3 表の 2 b 〜 l 3 b の化合物よ り、 それぞれ対応する 下記第 4 表に示す化合物を得た。
[0192]
[0193] 88ZI0/I6df/JDd 06090/Z6 OAV
[0194]
[0195] S
[0196] 表（続き） v. Ou 11» ϋ【 502(MH')
[0197] 0¾上 ϋ
[0198] U.00 on, 【， J - t)* 4H2
[0199]
[0200] C 1. Όί^ά. )Δ ½η, w
[0201] ώίΗ丄 Η， πυ lUOJ
[0202] 1040
[0203] 3.47UH, d, J=l.8Hz) 1520
[0204] 3.54〜3·69(1Η, tn) 1446
[0205] q cc iu ι_ι
[0206] J— · on* l O
[0207] u.7 ιΠυ〜^^3. » OβO(VΊluΗt m
[0208] 4· u4〜 **. Rnf V H m IU)
[0209] ΰ 1174
[0210] 7 R CU c、 1 !07
[0211] o. J-0. /nz;
[0212] o o.7 /RDMllI1it U ifi J I-— ίfl>· J SJiH!Z7ノ、
[0213] U. ο/νθπ» I, J一 ^IIZノ tし Mし 13 3ID MM } i/. οθν π» Q， J-0. aHZJ
[0214] Π U. R oRDiQnH* I* Ϊ-R f UUfliノ
[0215] 0 〜 1 Rf)f 1ΠΗ
[0216] 1 β Ό0〜9 ノ J.
[0217] 丄
[0218] CH₃(CH₂)n- 3.47(1H, d, J=l.8Hz) 1520
[0219] 3.52-3.69 (IH, m) 1446
[0220] 3.64 (HI, d, J=l.8Hz) 1238
[0221] 3.70~3.85(1H, m) 1173
[0222] 4.34~4.50 (2H, m) 1107
[0223] 5.12 (2H. s) 898
[0224] 7.36 (5H, s)
[0225] 8.32(1H, t, J=5.9Hz)
[0226] 8.75(1H, d, J=8.2Hz)
[0227]
[0228] 82
[0229] 88 0/I6df/JDd 06090/Ζ6 OM 表（続き）
[0230] 0.81 (3H, t, J=7.5Hz) (KBr) 508 (ΜΗ') 0.87 (3H. d, J=6.8IIz) 3279
[0231] 0.97〜1.25(1H, m) 2965
[0232] 1.38〜1.63(1H, m) 1746
[0233] L67〜1.98(4H, m) 1693
[0234] 2.09-2.30 (IH, m) 1626
[0235] 3.54~3.88(2H, m) 1537
[0236] 3. m , (1, J=l.7Hz) 1446
[0237] c Ph- 3.79(1H. d. J=l.7Hz) 1168
[0238] 4.33—4.55(2H, m) 895
[0239] 5.12 (2H. s)
[0240] 7.02-7.16 (IH, n)
[0241] 7.20~7.50 (7H, m)
[0242] 7.55-7.70 (2H, m)
[0243] 8.82(1H, d, J=8.5Hz)
[0244] 10.45(1H, s)
[0245] 0.80(3H, t, J=7.3Hz) (KBr) 514 (MD 0.87(3H, d, J=6.8Hz) 3283
[0246] 0.96〜1.97(1611, m) 2933
[0247] 2.09~2.30(1H, m) 2856
[0248] 3.48(1H, d. J=l.7Hz) 1747
[0249] 3.51~3.64(2H, m) 1631
[0250] c CHII,,- 3.65 (IH, d, J=l.7Hz) 1536
[0251] 3.70~3.86 (IH. m) 1452
[0252] 4.35〜4.49(2H, m) 898
[0253] 5.12(2H, s)
[0254] 7.36 (5H. s)
[0255] 8.30(1H. d, J=7.9Hz)
[0256] 8.76(1H, d, J=8.6Hz)
[0257] 0 実施例 1 d に開示した操作および反応条件に準拠して 第 4 表の 2 c l 3 c の化合物よ り、 それぞれ対応する 下記第 5 表に示す化合物を得た。
[0258] 第 5表
[0259] 化^！ MS(FAB)
[0260] R ' NMR (DMSO-ds) «5 ( pm) IR(cuT')
[0261] 番 号 (M Z)
[0262] 0. 83(3H, t, J=7. 2Hz) (KBr) 370ΟΒΠ
[0263] 0. 92(3H, d, J=6.8Hz) 3286
[0264] 0. 95~1. 25 (1H, m) 2971
[0265] 1.02(311, t. J=7. 1Hz) 1739
[0266] 1.38〜： 1. 62 (1H, m) 1631
[0267] 2 d Chs U2- 1. 65~2. 30 (5H, n) 1541
[0268] 3. 1観 dq, J=5. 6, 7. 1Hz) 1451
[0269] 3. 45(1H, d, J=l. 8Hz) 1190
[0270] 3.50-3. 85 (2H, m) 894
[0271] 3. 65 (1H, d. J=l. 8Hz)
[0272] 4. 20~4. 31 (1H, m)
[0273] 4.42(1H, dd, J=8. 5, 8. 5Hz)
[0274] 8. 35(1H, t J=5.6Hz)
[0275] 8. 72(1H, d, J=8.5Hz)
[0276] 12. 20-12. 80 (1H, broad)
[0277] 表 (铳き)
[0278] 0. 83(3H. t, J=7. 3Hz) (KBr) 38翻
[0279] 0. 92(3H, d， J=6.8Hz) 3283
[0280] 1. 00-1. 30(1H, m) 2973
[0281] 1. 07 (6H, d, J=6. 6Hz) 1738
[0282] d (CH₃) ₂CH- 1. 35〜1. 63(1H， m) 1630
[0283] 1. 65~2.25(5H, m) 1545
[0284] 3. 5(1H, d, J=l. 8Hz) 1453
[0285] 3. 50~3. 96(3H. m) 1370
[0286] 3. 65(1H. d, J=l. 8Hz) 1242
[0287] 4. 20~4. 30(1H. m) 1191
[0288] 4. K1H, dd, J=8. 5, 8. 5Hz) 897
[0289] 8.27(1H. d, J=7. 6Hz)
[0290] 8.7K1H. d. J=8. 5Hz)
[0291] 12. 30〜12.75(IH, broad)
[0292] 0. 83 (3H, t. J=7. 3Hz) (KBr) 398(MH⁺)
[0293] 0. 9Z(3H. d, J=6. 7Hz) 3304
[0294] 0. 95〜1. 25(1H， n) 2970
[0295] 1.270H. s) 1739
[0296] d (CH,)₃C- 1. 40〜1. 62(1H, ra) 1631
[0297] 1. 68~2. 03(4H, ra) 1536
[0298] 2. 05~2. 22(1H. ID) 1455
[0299] 3. 49 (IH, d, J=l. 8Hz) 1395
[0300] 3. 52-3.68(1H. m) 1367
[0301] 3. 63(1H, d, J=l. 8Hz) 1323
[0302] 3. 69〜3. 83(1H, m) 1222
[0303] 4. 18—4. 29(1H. m) 1190
[0304] 4.4K1H. dd, J=8. 4. 8. 4Hz) 895
[0305] 8. 03(1H, s)
[0306] 8. 69(1H, d, J=8. 4Hz)
[0307] 12. 35〜12. 65(lH, broad)
[0308]
[0309] 28
[0310] ZI0/l6df/JDd 06090/Ζ6 OAV
[0311]
[0312] a
[0313] 88ri0/I6df/J3d 06090/Γ6 O 表（镜き）
[0314] ft * off—
[0315] 0.83(3H, I, J =6.8Hz) (KBr) 426 (ΜΗ )
[0316] 0.86(3H, t， J=6.5Hz) 3284
[0317] 0.92 (3H, d, J=6.8Hz) 2962
[0318] 0.98〜 1.62(10H, ra)
[0319] 1 1. R o7i〜〜9 700
[0320] i. A u^O 1
[0321] 4n. Hiソ
[0322] 0 ά. mノ
[0323] 0 q. Π υΠυ〜^Ό3. ΐ Α4Λ(0^π[, mノ
[0324] d 1 3·47(1Η, d, J=1.8Hz) 1454
[0325] 3·52〜3.68(1Η, m) 1322
[0326] 3
[0327] 0· Οσ O. Ot ln* Ulノ OJO
[0328] ft-丄 iq〜 4 O QAUHv iHn_r 111/
[0329] ¾. Π， UU， *F"0. ， O. ノ
[0330] 0.0 ^ ill! 1, J-0«
[0331] iti in, U, J— 0» ΠΖノ
[0332] 1 qn〜197ςΠΗ hrnarH I, J I- -ftO.7 InΗ_ΤZΛj
[0333] U.00 n» I* J-0. DnZJ
[0334] Qon
[0335] U. σώΟΠ_ν Q， J-0- ΰΗΖノ
[0336] u. i- o<£ 丄 n, raノ ii i.
[0337] 1. oi〜 roノ 丄 i4d
[0338] 0R〜9 ORMH m、 10 ΰ
[0339] 9 Q7〜q IKAOU _m
[0340] σι^Ό.1ϋύΠ_ν ΙΠノ
[0341] d CH3 (CH2) 6~ 3.47(1H, d, J=1.8Hz) 1455
[0342] 3.52~3.68(1H, m) 1322
[0343] 3.6概 d, J=1.8Hz) 1189
[0344] 3.68~3.83(1H, m) 896
[0345] 4.20-4.31 (1H, m)
[0346] 4.42C1H, dd, J=8.6, 8.6Hz)
[0347] 8.32(1H. t, J=5.6Hz)
[0348] 8.73(1H, d, J=8.6Hz)
[0349] 12.35〜12.70 (1H, broad) 第 5表（続き）
[0350] 0.83 (3H, t, J=7.3Hz) (KBr) 432 ( H*)
[0351] 0.92(3H. d, J=6.6Hz) 3286
[0352] 0.95-1.28 (IH, m) 2968
[0353] 1.38〜1.63(1H, n) 1739
[0354] 1.65~2.03(4H, m) 1627
[0355] 2.07~2.24(1H, m) 1537
[0356] リ、丄 "》 1455
[0357] 3.55 (IH, d. J=1.9Hz) 1323
[0358] 1 1 d PhCH_z- 3.68~3.85 (IH, m) 1227
[0359] 3.71 (IH. d, J=l.9Hz) 1189
[0360] 4.15〜4.50(4H. m) 898
[0361] 7.20-7. 0(5H. m)
[0362] 8.75(1H, d, J=8.4Hz)
[0363] 8.87(1H, t, J=5.9Hz)
[0364] 12.30〜； 12.80 (IH. broad)
[0365] 0.85 (3H. t, J=7.3Hz) (KBr) 418(MH*)
[0366] 0.94(3H, d. J=6.6Hz) 3338
[0367] 0.97〜1.30(1H. ui) 3274
[0368] 1.41〜1.64(1H, ra) 2969
[0369] 1.64~2.02(4H. m) 1697
[0370] 2.04~2.24(1H, m) 1674
[0371] 3.50~3.90(2H, m) 1619
[0372] 3.73(1H, d. J=l.7Hz) 1548
[0373] 12 d Ph- 3.79 (IH, d, J=l.7Hz) 1447
[0374] 4.17-4.32(1H, m) 1190
[0375] 4.35~4.54 (IH, m) 897
[0376] 7.02~7.16(1H, m)
[0377] 7.24~7.40(2H. n)
[0378] 7.54-7.70 (2H. m)
[0379] 8.82(1H. d. J=8.4Hz)
[0380] 10.42(1H, s)
[0381] 12.25~12.75 (IH, broad) 第 5表 (続き)
[0382]
[0383] 〔産業上の利用可能性〕
[0384] 式 1 の化合物を筋崩壊疾患の治療に用いるためには、 本発明化合物は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 注射 剤な どの投与製剤で、 経口的または非経口的に投与され る。 上記の各製剤は慣用的な製剤技術に したがって製造 され、 また通常の増量剤、 結合剤、 p H調節剤、 溶解剤 などの添加剤を添加する こ とができ る。
[0385] 式 I の化合物の治療患者に対する投与量は、 患者の年 齢、 疾病の種類および状態な どに よ り変動し得るが、 通 常、 1 日 あた り 1 0 2 0 0 O mgを 1 〜数回に分け投与 する こ とができ る。

权利要求:
Claims 請求の範囲
( 1 ) 式 N COOH
R' 一 I
(式中、 R ¹ は炭素原子数 1 〜 1 0のアルキル基、 フ ェニル基またはベン ジル基を示す。 ） で表わされるェポ キシス ク シナム酸誘導体およびその薬学的に許容でき る
( 2 ) 式 I の化合物が N— ( L— 3 — ト ラ ン ス — n— プロ ピノレカ ゾレ ノくモイ ルォキ シ ラ ン 一 2 — カ ルボニル） 一
L—イ ソ 口イ シルー L—プロ リ ンである請求の範囲第 1 項記載のエポキシス ク シナム酸誘導体。
( 3 ) 式 I の化合物が N— （ L一 3 — ト ラ ン ス — n— ペ ン チルカ ノレノくモ イ ルォキ シ ラ ン ー 2 — カ ル ボニル） 一
L—イ ソ 口イ シルー L—プロ リ ンである請求の範囲第 1 項記載のエポキシス ク シナム酸誘導体。
( 4 ) 式
H CONHCH-CON COOR
R'NOC H CHCHs
H i 一 I
CH 2 CH 3 (式中、 R ¹ は炭素原子数 1 〜 1 0 のアルキル基、 フ ェニル基またはベンジル基を示し、 R ² はカルボキシル 基の保護基を示す。 ） で表わされるエポキシス ク シナム 酸誘導体。

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CA2092919C|2001-08-07|

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EP0555479B1|1996-12-18|

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引用文献:

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优先权:

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